Ракстеми™ (Raxtemy™)

Считается, что механизм действия претоманида включает ингибирование синтеза липидов клеточной стенки в аэробных условиях и образование активных форм азота в анаэробных условиях.

Восстановительная активация претоманида микобактериальной дезазафлавин (F420)-зависимой нитроредуктазой необходима для активности как в аэробных, так и в анаэробных условиях.

Абсолютная биодоступность претоманида не установлена. Два исследования баланса масс показали, что абсолютная биодоступность превышает 53% и 64% соответственно. Средние значения времени достижения C_max варьируют от 4 до 5 ч.. Прием 200 мг претоманида с пищей с высоким содержанием жира и калорий увеличивал среднее значение C_max на 76% и среднюю AUC_0-inf на 88% по сравнению с приемом натощак. Связывание претоманида с белками плазмы крови человека составляет 86.4%, поэтому несвязанная фракция составляет 13.6%. Связывание претоманида с альбумином крови человека было аналогичным (82.7%), что указывает на то, что связывание с альбумином отвечает за связывание претоманида с белками плазмы крови человека. Средний кажущийся V_d после однократной дозы 200 мг в сытом состоянии составлял 97 л при среднем весе 72 кг. Метаболический профиль претоманида до конца не установлен. Претоманид активно метаболизируется с образованием более чем 19 метаболитов, идентифицируемых с помощью множества метаболических путей. В исследовании баланса массы, претоманид имел T_1/2 16 ч, в то время как период общей радиоактивности составлял 18 дней, что указывает на присутствие частично неидентифицированных долгоживущих метаболитов. In vitro претоманид умеренно метаболизировался изоферментом CYP3A4. Нитровосстановление в Mycobacterium tuberculosis и, возможно, в микрофлоре ЖКТ также участвует в метаболизме претоманида. После однократного приема 14С-претоманида выведение составило приблизительно 90%, при этом около 53-65% выводилось почками и 26-38% - через кишечник. Кажущийся клиренс после однократного приема составлял 7.6 и 3.9 л/ч в состоянии натощак и при питании, соответственно. T_1/2 составлял 17 ч

В комбинации с бедаквилином и линезолидом у взрослых для лечения туберкулеза легких с широкой лекарственной устойчивостью, непереносимостью лекарственной терапии или нечувствительностью к терапии различными лекарственными средствами (множественная лекарственная устойчивость).

Претоманид следует применять только в комбинации с бедаквилином и линезолидом в соответствии с требованиями проведения курса терапии под непосредственным наблюдением или в соответствии с местной практикой.

Рекомендуемая доза составляет 200 мг претоманида 1 раз/сут в течение 26 недель.

При необходимости комплексная терапия может быть продлена более чем на 26 недель в индивидуальном порядке.

Инфекции и инвазии: кандидоз полости рта.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, лактоацидоз, гипомагниемия, обезвоживание, гипокальциемия, гиповолемия.

Психические нарушения: бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, раздражение глаз, боль в глазах, нейропатия зрительного нерва, сухой глаз, нарушение со стороны хрусталика, зуд глаз, отечность глаз, папиллоэдема, пресбиопия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: кишечные нарушения, тошнота, рвота, диспепсия, гастрит, диарея, запор, ГЭРБ, панкреатит, боль в животе, вздутие живота, глоссодиния, рвота с кровью.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, сухость кожи, алопеция, зуд, сыпь, аллергический дерматит, гиперпигментация кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: скелетно-мышечная боль, спазмы мышц.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, метроррагия.

Общие нарушения: усталость, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ГГТ, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности ЩФ, увеличение КФК, увеличение мочевины крови, повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы, повышение уровня креатинина в крови; нечасто - в моче присутствует альбумин, повышение КФК, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, почечный КК снижен.

Повышеннаям чувствительность к претоманиду, другим нитроимидазолам, беременность, период грудного вскармтивания, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Претоманид следует применять во время беременности только в том случае, если польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, поступает ли претоманид или его метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся армакодинамические/токсикологические данные исследований у животных свидетельствуют о выделении претоманида с молоком. Нельзя исключать наличия риска для грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии претоманидом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Безопасность и эффективность претоманида у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены.

Безопасность и эффективность претоманида у пациентов с нарушением функции почек не установлены в виду отсутствия данных. Применение у пациентов с нарушением функции почек не рекомендуется.

Имеются ограниченные клинические данные о применении претоманида у

пожилых пациентов. Следовательно, безопасность и эффективность

претоманида у пожилых пациентов не установлены.

Пациенты с нарушение функции печени

Безопасность и эффективность претоманида у пациентов с печеночной

недостаточностью не установлены (см. раздел 4.4).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ракстеми у детей в возрасте от 0 до

18 лет не установлены.

В период лечения следует контролировать параметры функции печени. Следует избегать употребления алкоголя и гепатотоксичных лекарственных средств (включая растительные добавки), кроме тех, которые указаны в показаниях к применению, особенно у пациентов с нарушенной функцией печени.

Симптомы и признаки (такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность печени и гепатомегалия) следует купировать на протяжении всего курса лечения. Лабораторные тесты (активность АЛТ, АСТ, ЩФ и концентрация билирубина) следует делать в начале лечения и как минимум 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения, 1 раз в 2 недели в течение второго месяца и далее ежемесячно во время лечения и по мере необходимости. При появлении признаков новой или ухудшающейся дисфункции печени следует провести тест на вирусный гепатит и отменить прием других гепатотоксичных лекарственных средств.

Всю схему терапии следует отменить, если повышение активности аминотрансферазы сопровождается повышением общего билирубина, более чем в 2 раза превышающим ВГН; повышение активности аминотрансферазы более чем в 8 раз превышает ВГН; повышение активности аминотрансферазы более чем в 5 раз превышает ВГН и сохраняется более 2 недель. При нормализации показателей печеночных ферментов и клинических симптомов лечение может быть возобновлено под тщательным наблюдением.

Следует проводить мониторинг результатов общего клинического анализа крови как минимум в начале лечения, через 2 недели, далее ежемесячно у пациентов, получающих линезолид в составе комбинированной схемы терапии. Результаты гематологических исследований колеблются от измерения к измерению, и их снижение следует оценивать в контексте общего состояния здоровья пациента.

ЭКГ следует выполнять до начала лечения и не реже 1 раза в месяц во время применения комбинированной схемы терапии, включающей претоманид, бедаквилин и линезолид.

Необходимо определять содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови на исходном уровне и корректировать в случае отклонения от нормы.

При обнаружении удлинения интервала QT следует проводить последующий мониторинг содержания электролитов.

Следующие факторы могут увеличить риск удлинения интервала QT: наличие полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, наличие в анамнезе или отягощенная наследственность врожденного синдрома удлиненного интервала QT, • наличие в анамнезе или сохраняющийся гипотиреоз, сохраняющаяся брадиаритмия, сердечная недостаточность или известное структурное заболевание сердца, корригированное значение интервала QT по методу Фредерика (QTcF) > 450 мс (подтверждается повторной ЭКГ) или содержание кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже допустимых пределов нормы.

Следует полностью прекратить схему приема претоманида, бедаквилина и линезолида при развитии у пациента клинически значимой желудочковой аритмии или интервала QTcF свыше 500 мс (подтверждается повторной ЭКГ). При обмороке следует сделать ЭКГ для выявления удлинения интервала QT. Риск удлинения интервала QT для комбинированной терапии не был установлен при экспозиции, превышающей терапевтический уровень. Риск может быть увеличен при повышенной системной экспозиции претоманида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Претоманид может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, принимавших претоманид, а у некоторых пациентов наблюдались нарушения зрения. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Претоманид частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Вследствие этого экспозиция претоманида может быть снижена при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами рифампицина или эфавиренза AUC_{0-24 ч} претоманида была снижена на 66% или 35% соответственно. В связи с возможностью снижения терапевтического эффекта претоманида, из-за уменьшения системной экспозиции, следует избегать одновременного применения претоманида и умеренных и сильных системно применяемых индукторов изофермента CYP3A4 (например, эфавиренза, этравирина, рифамицинов, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами усиленного ритонавиром лопинавира AUC_0-24ч претоманида была снижена на 17%.

Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором изофермента CYP2C8, в то время как эти исследования не позволяют сделать окончательный вывод относительно способности претоманида индуцировать изоферменты CYP2C9 и 2C19. Индукция in vivo не может быть исключена, поскольку клинических исследований не проводилось. При одновременном применении претоманида с субстратами изоферментов CYP2C8, 2C9 и 2C19, например, паклитакселом, варфарином, мефенитоином, врачи и их пациенты должны учитывать вероятность снижения эффективности этих субстратов.

Претоманид является ингибитором транспортера OAT3 in vitro, что может привести к клиническому повышению концентрации лекарственных препаратов-субстратов OAT3 и может увеличить риск нежелательных реакций этих лекарственных средств. При одновременном применении претоманида с лекарственными препаратами-субстратами ОАТ3 (например, метотрексатом, бензилпенициллином, индометацином, ципрофлоксацином) следует проводить мониторинг нежелательных реакций, вызываемых лекарственными препаратами-субстратами OAT3, и при необходимости рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного препарата-субстрата OAT3.

Исследования in vitro показывают, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Нельзя исключить, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, валсартаном, статинами), субстратами BCRP (например, розувастатином, празозином, глибуридом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом, верапамилом) может увеличить их экспозицию. При одновременном применении претоманида с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp, следует проводить мониторинг нежелательных реакций на одновременно принимаемый лекарственный препарат.